| Les
actions de la Fondation Soutien
de programmes de recherche 2006
Décembre
2006 Titre
du programme : Mise au point d'une
nouvelle thérapeutique dans l'accident vasculaire cérébral
ayant pour cible la protéine de mort Bid. Nom
du responsable : Dr
Abdel Aouacheria (Institut
de Biologie et Chimie des Protéines, Lyon) Résumé
Selon l'Organisation Mondiale de la
Santé, un accident vasculaire cérébral (AVC) se produit toutes
les 5 secondes dans le monde, l'AVC représentant la troisième cause
de mortalité en France, et la première cause de l'handicap physique
et mental dans les pays développés. En outre, le vieillissement
de la population va entraîner une explosion de nombre "d'attaques"
dans les deux prochaines décennies. Malgré ces prévisions
alarmantes, les fonds et les efforts consacrés à la recherche dans
ce domaine restent faibles en comparaison de ceux mobilisés contre le cancer
ou certaines maladies génétiques. Notre projet s'inscrit donc dans
un objectif de santé publique.
Notre projet vise à d"couvrir
de nouvelles drogues réduisant la mort cellulaire survenant lors des accidents
vasculaires cérébraux, de manière à limiter les dommages
permanents subis par le patient. Pour ce faire, nous cherchons à bloquer
une protéine de mort, appelée Bid, qui est activée dans les
toutes premières heures qui suivent l'attaque. Il faut savoir que dans
le cas des attaques provoquées par l'obstruction d'un vaisseau sanguin,
la plupart des médicaments actuels agissent sur la cause, c'est à
dire en induisant la dissolution du caillot. Or on sait que le rétablissement
du flux sanguin peut lui même causer des dommages aux tissus lésés.
Au contraire, notre projet vise quant à lui à réduire les
conséquences de l'attaque, en neutralisant une protéine toxique
(Bid) impliquée précocement dans la mort des cellules nerveuses.
Concrètement, notre projet peut déboucher sur la mise au point d'une
nouvelle classe de médicaments, utilisables lors des accidents vasculaires
cérébraux pour protéger les cellules nerveuses de la mort
cellulaire, et donc limiter les lésions invalidantes pour le patient. Ces
médicaments pourraient également être utiles lors des maladies
dégénératives impliquant un excès de mort cellulaire
(par exemple l'Alzheimer ou la maladie de Parkinson). Enfin, ces drogues peuvent
permettre de mieux comprendre comment Bid tue les cellules nerveuses. Mots
clés significatifs : Ischémie, accident vasculaire cérebral,
apoptose, mort cellulaire, drug discovery, mitochondrie, famille Bcl-2, Bid Montant
du financement: 15000 euros *****************
Titre
du programme : Quantification
et localisation des plaques amyloïdes cérébrales dans la maladie
d'Alzheimer par Tomographie par Emission de Positons avec le [18F]FDDNP. Nom
du responsable : Pr Vincent Camus (Unité
INSERM U619, TOURS) Résumé
La maladie d'Alzheimer (MA) affecte
près de 650.000 personnes en France. Ses manifestations cliniques sont
à l'origine d'une perte sévère de l'autonomie. Les principales
lésions cérébrales de la maladie sont constituées
par 1) la dégénérescence neurofibrillaire (DNF), 2) l'accumulation
de protéine ?-amyloïde au sein de plaques séniles (PS), 3)
la mort neuronale. Ces lésions s'accompagnent d'altérations des
systèmes de neurotransmission, en particulier de l'acétylcholine,
sur lesquelles repose le traitement symptomatique actuel. Les approches thérapeutiques
les plus récentes visent à diminuer les dépôts amyloïdes
cérébraux. L'imagerie cérébrale fonctionnelle en Tomographie
par Emission de Positons (TEP) a montré son utilité pour quantifier
et localiser la perte neuronale et leurs conséquences en terme d'altération
du fonctionnement cérébral dans de nombreuses maladies neurodénératives
chez l'homme. Dans la maladie d'Alzheimer, la TEP avec le [18F]fluoro-D-glucose
(FDG) a ainsi montré une diminution de l'activité des aires cérébrales
où siègent les lésions (DNF et SP). Un nouveau radio-ligand
spécifique des plaques amyloïdes a été récemment
développé pour l'utilisation en TEP: le 2-{6-[(2-[18F]fluoroethyl)(methyl)amino]-2-naphthyl}ethylidene)
malononitrile ([18F]FDDNP).
L'objectif principal de cette étude préliminaire
est valider et simplifier les procédures d'acquisition des images et de
quantification des plaques séniles dans la MA par TEP utilisant le [18F]FDDNP.
Les objectifs secondaires sont de localiser et quantifier les plaques séniles
en fonction du degré de sévérité clinique de la maladie
et de corréler ces données d'imagerie aux données de l'examen
neuropsychologique.
La méthode consiste à comparer 5 témoins
et 5 patients atteints d'une maladie d'Alzheimer. Les 5 patients seront recrutés
au CMRR de Tours et auront un examen clinique et neuropsychologique pour affirmer
le diagnostic selon les critères consensuels. Le produit, préparé
dans le laboratoire, est injecté par voie veineuse. La dose est adaptée
au poids du malade. La radioactivité diminue de moitié toutes les
110 minutes et est totalement éliminée au bout de 24 heures. Afin
de mettre au point la méthode de quantification de la densité en
plaques amyloïdes par la TEP et le FDDNP, les témoins et les patients
auront une acquisition des images par une caméra hybride TDM et TEP pendant
une heure et demi. Cet examen est indolore. Les images seront ensuite traitées
et fusionnées avec l'IRM cérébrale pour définir les
régions cérébrales atteintes par les plaques amyloïdes.
Le but de ce travail est de déterminer la méthode la plus simple
possible pour l'évaluation de la localisation et de la densité des
plaques amyloïdes par la TEP avec le [18F]FDDNP dans la maladie d'Alzheimer.
Une telle technique devrait permettre 1) d'améliorer la fiabilité
du diagnostic précoce de la Maladie d'Alzheimer, en particulier dans les
stades débutant voir pré-cliniques devant une plainte de mémoire
2) de suivre l'impact des traitements luttant contre les plaques amyloïdes;
3) d'améliorer les connaissances des processus dégénératifs
de la maladie d'Alzheimer en les corrélant avec les symptômes cognitifs
et comportementaux. Mots clés
significatifs : Maladie d'Alzheimer, diagnostic précoce, imagerie
cérébrale Montant
du financement: 15000 euros *****************
Titre
du programme : "Saisir"
les émotions : les réseaux de neurones miroirs dans la pathologie
autistique Nom
du responsable : Dr Joëlle Martineau (Unité
INSERM U619, TOURS) Résumé
La pathologie autistique se caractérise
notamment par des difficultés à interagir avec autrui. Ces difficultés
d'interaction pourraient résulter des troubles de la reconnaissance des
expressions émotionnelles faciales fréquemment rapportés
dans cette pathologie. La reconnaissance et la compréhension des expressions
faciales de l'autre s'avèrent essentielles pour comprendre ses intentions
et son état affectif interne.
Chez l'individu sain la perception des
expressions faciales induit une légère imitation chez l'observateur
; ainsi la perception d'un visage souriant induit une légère contraction
des zygomatiques. Ce lien qui existe entre imitation et compréhension des
émotions de l'autre, suggère que la compréhension des émotions
passe par le comportement moteur. Des études ont mis en évidence
la présence de neurones impliqués dans les processus d'imitation
au niveau du cortex prémoteur. Ces neurones miroirs ont la particularité
de s'activer à la fois lorsqu'on fait une action et lorsqu'on perçoit
quelqu'un faire cette même action. Ils sont à la base de l'imitation
des gestes et de l'apprentissage chez l'enfant, ils interviennent dans l'émergence
du langage et dans l'empathie, c.a.d. dans la compréhension des états
émotionnels de l'autre. L'activation des neurones miroirs participe également
à la compréhension des expressions émotionnelles d'autrui
en permettant de se représenter de façon interne l'état affectif
de l'autre. Dans cette étude, nous supposons qu'un dysfonctionnement de
l'activation des neurones miroirs pourrait être à l'origine des difficultés
de compréhension des émotions dans la pathologie autistique. Grâce
à une étude en imagerie nous recherchons les éventuels dysfonctionnements
de ce système miroir chez des patients adultes atteints d'autisme. Nous
regardons les activations obtenues chez ces sujets lors de l'observation de visages
neutres, exprimant une émotion et d'images générant une émotion
pour comparer à celles obtenues chez les sujets témoins. La comparaison
des activations obtenues dans ces situations, nous permettra de mettre en évidence
les zones d'activation communes et ainsi de localiser les réseaux de neurones
miroirs impliqués à la fois dans la perception des émotions
et dans le ressenti des émotions. Huit adultes autistes et huit témoins
(sur 10 prévus dans chaque groupe) ont déjà été
inclus dans le protocole et les premiers résultats corroborent notre hypothèse
d'un dysfonctionnement du réseau de neurones miroirs dans la pathologie
autistique.
Simultanément, une étude du comportement oculaire,
lors de l'observation de visages exprimant ou non une émotion, menée
à la fois chez l'enfant, chez l'adulte, sain et atteint d'autisme vient
d'être achevée. Les premiers résultats révèlent
des différences comportementales entre sujets sains et sujets atteints
d'autisme. Notre demande de soutien de programme de recherche a pour but le recrutement
d'un vacataire ingénieur d'étude qui nous permettrait de traiter
les résultats des examens déjà effectués (en suivi
du regard et en IRM), de les interpréter et de les publier plus rapidement.
Les résultats obtenus serviront à orienter la prise en charge des
jeunes patients vers des thérapies permettant en particulier de rééduquer
les fonctions de perception et de reconnaissance des expressions faciales à
travers les mécanismes d'imitation et d'action. Mots
clés significatifs : Autisme; Neurones Miroirs, Emotions, Imagerie
fonctionnelle, Trajet oculaire Montant
du financement: 15000 euros
Janvier
2006 Titre
du programme
: Angiogenèse
pathologique dans l'épilepsie du lobe temporal : impact sur l'hémodynamique
et sur la pharmacorésistance.
Responsable
du programme : Dr
Mireille Lerner-Natoli (UMR
CNRS 5203, INSERM
U661, Institut de Génétique Fonctionnelle de l'Université
de Montpellier) Résumé
L'épilepsie
est une maladie neurologique très fréquente, affectant près
d'1% de la population. Les crises sont dues à l'activité paroxystique
d'un groupe de neurones, mais, selon le nombre et la localisation de ces neurones,
les crises se manifestent de façons très diverses. Beaucoup de formes
d'épilepsie sont bien traitées par les médicaments anti-épileptiques,
mais un tiers environ résistent à ces traitements. Lorsque les crises
sont trop invalidantes, le seul recours est la chirurgie pour enlever le foyer
épileptique s'il est accessible. La majorité des formes résistantes
aux médicaments ont un foyer localisé dans le lobe temporal, et
se manifestent par des crises complexes avec rupture de contact.
Nous formons
une équipe composée de chercheurs scientifiques et cliniciens. Ensemble,
nous étudions les tissus provenant de la chirurgie de l'épilepsie
pour comprendre les mécanismes de l'hyperexcitabilité neuronale
et de la résistance aux médicaments. Nous avons récemment
observé des remaniements importants dans les cellules nerveuses, mais aussi
dans les vaisseaux sanguins du foyer.
La vascularisation du foyer et l'adaptation
du débit sanguin à l'activité des neurones sont importantes,
car les neurones en crise ont d'énormes besoins énergétiques,
alors que le débit sanguin semble moins fonctionnel entre les crises, sans
qu'on en connaisse la cause. Par ailleurs, les vaisseaux sanguins du cerveau sont
dotés d'une barrière qui filtre les composants du sang pour ne pas
intoxiquer les neurones, mais qui, en temps normal, laisse passer les médicaments.
Or, les remaniements vasculaires que nous avons observés nous incitent
à penser que la vascularisation des foyers épileptiques est pathologique
: vaisseaux nombreux et tortueux, prolifération de cellules gliales autour
des vaisseaux, ce qui pourrait modifier le passage des médicaments à
travers la barrière.
Nous voulons maintenant étudier le rôle
de cette vascularisation aberrante dans l'épilepsie. Nous quantifierons
l'importance de la vascularisation et la corrélerons aux modifications
du débit sanguin et à l'expression des protéines qui filtrent
les médicaments. Toutes ces expériences seront menées sur
des examens d'imagerie fonctionnelle et sur des pièces opératoires,
donc ne nécessitent pas d'examens complémentaires pour les patients.
Nous avons besoin de matériel d'imagerie et d'analyse pour observer et
quantifier la vascularisation pathologique des foyers épileptiques. La
réalisation de ce projet nous permettra de mieux comprendre les mécanismes
de l'épilepsie et de la résistance aux médicaments et, probablement,
de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Mots
clés significatifs : Epilepsie, Vascularisation pathologique, Résistance
aux médicaments. Montant
du financement: 26 000 euros pour l'achat d'une caméra d'acquisition
d'images pour microfluorescence et un logiciel d'analyse d'images Métamorphe. retour
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