| Les
actions de la Fondation Soutien
de programmes de recherche 2009
Janvier
2009 Titre
du programme
: Etude
Prédiction des lésions de la substance blanche à l'IRM cérébrale
par la rigidité artérielle
Responsable
du programme :Dr
Dufouil
Carole (INSERM
Unité 708 Hôpital La Salpetrière 75651 Paris cedex 13)
Résumé
: L'essor
des techniques d'imagerie cérébrale ces dernières années
a permis de mettre en évidence l'existence fréquente, chez les sujets
âgés, de lésions vasculaires cérébrales asymptomatiques.
Il est suggéré que ces lésions sont un marqueur intermédiaire
dans la chaîne de causalité entre facteurs vasculaires (en particulier
hypertension) et risque de détérioration cognitive sévère
et de démence. Cependant, les mécanismes qui sous-tendent l'apparition
de ces lésions sont encore largement inconnus.
La rigidité artérielle,
mesurée par la vitesse de l'onde de pouls (VOP), est un marqueur de risque
de maladies cardiovasculaires, en particulier d'accident vasculaire cérébral
fatal, indépendant des autres facteurs de risque. Très peu d'études
ont porté sur l'association entre rigidité artérielle et
le risque de démence ou la présence et la sévérité
des lésions de la substance blanche.
Pourtant, l'impact de l'hypertension
artérielle sur la cognition et le risque de démence pourraient faire
intervenir l'augmentation de la rigidité artérielle qui se traduit
par des à-coups de perfusion au niveau du cerveau provoquant ainsi la survenue
de lésions de la substance blanche.
Nous faisons ainsi l'hypothèse
que la rigidité artérielle, mesurée par la vitesse de l'onde
de pouls carotido-fémorale, prédit l'apparition de nouvelles lésions
cérébrales asymptomatiques détectées par IRM cérébrale.
Nous
allons tester cette hypothèse dans le cadre du suivi longitudinal d'une
cohorte de 2000 sujets qui auront un examen IRM à 3 ans d'intervalle.
Cette
étude entre VOP et lésions de la substance blanche devrait permettre
de confirmer le rôle central de la rigidité artérielle dans
la survenue de ces lésions. La VOP pourrait permettre d'identifier (a)
les patients à haut risque de démence et de cibler ainsi l'indication
d'une IRM et (b) les patients à haut risque de développer de nouvelles
lésions cérébrales sur lesquels on pourra secondairement
tester des stratégies de prévention.
Mots
clés significatifs : Rigidité
artérielle, hypersignaux de la substance blanche, IRM, démence Montant
du financement: 17500 euros ***************** Titre
du programme
: Expression
et activité des protéines de résistance multiple aux médicaments
dans les interfaces sang-cerveau : Implication dans la résistance au traitement
des épendymomes et tumeurs plexuelles
Responsable
du programme : Ghersia-Egea
Jean-François et Fèvre Montange Michelle
(Laboratoire
de Neuro-oncologie & Neuro-inflammation, INSERM U842, Faculté de médecine
RTH Laennec, Rue Guillaume Paradin, Lyon, 69372 Cedex 08)
Résumé
: Deux
circulations liquidiennes sont importantes dans le fonctionnement du cerveau:
la circulation sanguine qui apporte les nutriments, mais aussi les médicaments,
aux neurones et celle du liquide céphalorachidien (LCR) dans les cavités
cérébrales nommées ventricules. Deux barrières cellulaires
limitent la pénétration des médicaments du sang vers le cerveau.
L'une est formée par l'endothélium constituant la paroi des vaisseaux
cérébraux, l'autre par les cellules épithéliales des
plexus choroïdes qui sont de fines structures flottant dans le LCR. Les cellules
épendymaires tapissent les ventricules cérébraux et forment
la barrière cellulaire entre le LCR et les neurones. Au sein de ces interfaces,
plusieurs protéines dites "de résistance aux médicaments"
encore appelées MDR, sont responsables de la mauvaise pénétration
cérébrale de nombreux médicaments. Elles pourraient jouer
un rôle majeur dans la résistance aux molécules de chimiothérapie
utilisées pour le traitement des tumeurs cérébrales développées
au niveau des ventricules.
Le nombre des tumeurs du cerveau augmente avec
plus de 5000 nouveaux cas par an et parmi ces tumeurs, certaines siègent
autour des cavités ventriculaires du cerveau comme les épendymomes
et les tumeurs issues des plexus choroïdes qui touchent principalement les
jeunes enfants. La chirurgie est le traitement de référence pour
ces deux types de tumeurs, qui récidivent souvent. Pour les tumeurs agressives
ou lorsque la tumeur ne peut être complètement enlevée, le
traitement inclut une chimiothérapie souvent peu efficace.
Notre étude
a pour but de clarifier chez l'homme la répartition des différentes
protéines MDR au sein des barrières du cerveau, notamment les plexus
choroïdes et l'épendyme pour lesquels les données sont encore
très partielles, et d'identifier celles qui restent associées aux
tumeurs cérébrales issues de ces interfaces (épendymomes
et tumeurs plexuelles). Nous définirons également la localisation
cellulaire de ces protéines au sein du tissu tumoral (vaisseaux, cellules
tumorales, cellules "souches"), et nous caractériserons le mécanisme
leur permettant d'exclure les médicaments du cerveau sain ou de la tumeur.
Ces travaux contribueront à comprendre pourquoi de nombreux médicaments
sont peu efficaces dans le cerveau, et permettront de rationaliser le choix des
traitements antitumoraux au sein des tumeurs périventriculaires. A plus
long terme, ils permettront de développer des stratégies thérapeutiques
visant à augmenter l'efficacité des médicaments en bloquant
les protéines MDR identifiées, dans le but de limiter les récidives. Mots
clés significatifs : interfaces
sang-cerveau, résistance multiple aux médicaments, épendymomes,
tumeurs plexuelles. Montant
du financement: 12500 euros ***************** Titre
du programme
: Impact
des lésions de leucoaraiose dans les troubles de la marche du sujet âgé
et atteint de maladie d'Alzheimer (MA) au stade léger (MMS 20-26)
Responsable
du programme : Pellieux
Sybille (UMRS
INSERM U930, CNRS FRE 2448, "Imagerie et cerveau" CHRU Bretonneau ,
2 boulevard Tonnelé 37 044 Tours cedex)
Résumé
: Chez
le sujet âgé, les troubles de la marche posent un réel enjeu
de santé publique tant par leur fréquence que par leurs conséquences
en terme de morbi-mortalité.
La marche est un comportement moteur rythmique
automatique qui ne sollicite pas ou peu de ressources attentionnelles. Cependant,
chez le sujet âgé, les paramètres de marche sont modifiés
en situation de double tâche (réalisation d'une tâche tout
en marchant) même en dehors de tout contexte pathologique défini
et ces modifications ont été corrélées au risque de
chute. La modification de ces paramètres et en particulier la variabilité
du pas ont pu être reliées spécifiquement à l'efficience
des fonctions exécutives, sous tendues par le lobe frontal. En effet, l'augmentation
de la variabilité du pas sous double tâche est un marqueur précoce
et spécifique du contrôle cortical de la marche chez le sujet âgé
sans détérioration cognitive. De plus, certaines études permettent
d'avancer que la modification de ces paramètres pourrait être prédictive
d'une maladie d'Alzheimer.
La détection d'une anomalie si spécifique
telle que la variabilité du pas est devenue possible grâce au développement
de systèmes ambulatoires d'analyse de la marche utilisables en routine
clinique en raison de leur simplicité de fonctionnement et de leur faible
coût (système SMETEC).
Alors que le vieillissement cérébral
s'accompagne de modifications anatomiques régionales en terme de réduction
du volume cortical, en particulier dans les régions frontales, les modifications
de la substance blanche, appelées leucoaraiose accompagnent très
fréquemment ces lésions et sont maintenant quantifiables grâce
à L'IRM. Cependant la pathogenèse de la leucoaraiose est incomplètement
élucidée. Le retentissement de ces anomalies chez le sujet âgé
reste encore mal compris. Certaines conséquences de la leucoaraiose ont
été rapportées : lenteur de traitement de l'information,
troubles des fonctions exécutives et de la mémoire de travail, troubles
moteurs et plus récemment altération des capacités fonctionnelles.
Les lésions de leucoaraiose sont d'ailleurs aussi retrouvées chez
plus de 20% des sujets porteurs d'une maladie d'Alzheimer (MA). Puisque la leucoaraiose
est associée à un trouble des fonctions exécutives et que
les modifications du temps de cycle de marche sont reliées à l'efficience
de ces mêmes fonctions, nous faisons l'hypothèse d'un lien possible
entre la sévérité des lésions de leucoaraiose et les
modifications de la marche sous condition de double tâche. De plus, nous
nous interrogeons sur la place du déclin cognitif dans l'existence des
troubles de la marche chez les sujets avec leucoaraiose.
Puisque la MA est
associée à un trouble précoce des fonctions exécutives
et que ces fonctions sont liées à une modification de la variabilité
du pas sous double tâche, nous faisons l'hypothèse que les modifications
de la variabilité du pas pourraient être un signe précoce
chez les sujets atteints de déclin cognitif léger (MA avec MMS 20-26). L'objectif
de notre travail est d'évaluer le rôle des lésions de leucoaraiose
dans les troubles de la marche chez des sujets âgés sans déficit
cognitif et chez des sujets atteint de déclin cognitif léger. Pour
cela, nous analyserons la variabilité du pas sans et avec double tâche
et nous évaluerons le lien entre ces anomalies et la sévérité
des lésions de leucoaraiose en IRM (séquence flair T2 avec analyse
visuelle et quantitative, imagerie en tenseur de diffusion). De plus, nous étudierons
le lien entre la variabilité du pas, dans chacun des deux groupes, avec
la morphométrie des régions frontales et temporales (Voxel Based
Morphometry).
L'amélioration des connaissances sur la physiopathologie
des troubles de la marche devrait permettre de mieux définir les facteurs
prédictifs de la chute et ainsi de développer des stratégies
rééducatives et surtout préventives. Notre étude devrait
également permettre la mise en évidence du meilleur marqueur de
leucoaraioise en IRM qui pourra servir de référence pour des études
ultérieures de corrélation clinico-radiologiques et/ou d'essais
pharmaceutiques. Mots
clés significatifs : troubles de la
marche/sujets âgés sains, MA stade léger, leucoaraiose, IRM Montant
du financement: 12500 euros retour
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